Que savons-nous du premier médicament russe contre le coronavirus

2024 Auteur: Malcolm Clapton | [email protected]. Dernière modifié: 2023-12-17 03:55

Les comprimés d'Avivavir devraient être livrés aux hôpitaux en juin.

Le premier médicament russe contre la maladie à coronavirus, l'Avifavir, a reçu l'approbation du ministère de la Santé. Le développeur du médicament promet qu'il enverra les premiers lots de son médicament aux hôpitaux le 11 juin. Nous découvrons d'où viennent ces pilules jaunes, sur quel principe fonctionne le médicament, par quels essais cliniques il a déjà été soumis et si l'on peut dire avec certitude que nous avons un remède contre le COVID-19.

D'où vient-il

Avifavir est le nom commercial d'un médicament russe développé par le Fonds d'investissement direct russe (RDIF) et le groupe de sociétés ChemRar. Cependant, l'ingrédient actif du médicament n'a pas été inventé en Russie.

Sa dénomination commune internationale est le favipiravir. Il a été développé par des employés de la société japonaise Toyama Chemical, filiale de la société FUJIFILM Pharmaceuticals.

Selon sa structure chimique, le favipiravir est un dérivé de l'acide 6 ‑ fluoro ‑ 3 ‑ oxo ‑ 3, 4 ‑ dihydropyrazine ‑ 2 ‑ carboxylique, ou pyrazinecarboxamide. Lors d'un criblage d'une chimiothèque, les employés de Toyama ont découvert que cette substance peut avoir une activité contre le virus de la grippe: une fois qu'elle pénètre dans les cellules infectées par le virus, le favipiravir se transforme en une forme activée qui inhibe l'activité d'une enzyme virale importante, l'ARN- ARN polymérase dépendante.

Si l'ARN polymérase est désactivée, les virus de la grippe perdent leur capacité à imprimer leur matériel génétique, l'ARN, dans les cellules infectées. En conséquence, la production du virus qui est déjà entré dans les cellules s'arrête. C'est le caractère unique du médicament - généralement, les médicaments antiviraux ne peuvent qu'empêcher les virus de pénétrer dans les cellules.

L'ARN polymérase dépendante de l'ARN est présente non seulement dans les virus de la grippe, mais également dans tous les virus à ARN. De plus, le domaine catalytique de l'ARN polymérase - c'est le nom de la partie de la molécule, grâce à laquelle l'enzyme peut en principe fonctionner - est structuré de la même manière dans tous les virus à ARN. Et puisque le favipiravir se lie précisément au domaine catalytique de l'ARN polymérase, les Japonais avaient des raisons de considérer cette substance comme un agent antiviral à large spectre.

Les employés de Toyama ont enregistré le favipiravir sous le nom commercial Avigan et ont commencé à enquêter sur l'activité du médicament prometteur sur les virus à ARN allant des virus de la grippe A et B à Ebola. Les résultats ont été mitigés. Par exemple, dans le cas du virus Ebola, il s'est avéré que le médicament fonctionnait chez les singes, mais lorsqu'il était appliqué chez l'homme, le résultat n'était pas très impressionnant. D'une part, le taux de mortalité chez 73 patients guinéens ayant reçu du favipiravir était inférieur à celui des patients ayant été essayés par d'autres moyens. D'un autre côté, la différence n'était pas si grande - 42,5% contre 57,8% - il ne peut donc pas être garanti qu'il ne s'agit pas simplement d'un artefact de comptage aléatoire en raison du fait que l'échantillon de patients était très petit. Cependant, le gouvernement guinéen a approuvé ce médicament comme traitement standard du virus Ebola.

Dans la patrie de la drogue, au Japon, Avigan n'a réussi qu'en 2014 - et uniquement contre de nouvelles souches du virus de la grippe. Avigan n'a pas été utilisé contre la grippe saisonnière.

De plus, le médicament a été approuvé non seulement contre la "nouvelle" grippe, mais exclusivement pour les situations où les médicaments antiviraux existants étaient inefficaces - c'est-à-dire en dernier recours. Pendant six ans à compter du moment de l'approbation, une telle situation ne s'est pas produite une seule fois, de sorte que dans le contexte d'une véritable épidémie de grippe, le médicament n'a jamais été utilisé.

Un examen de 29 essais cliniques (4 299 participants), dont six essais de phase 2 et 3 (évaluant déjà l'efficacité du médicament), a révélé que le favipiravir « démontre un profil d'innocuité favorable », avec 0,4 % d'effets secondaires graves. Néanmoins, des problèmes d'innocuité du médicament subsistent.

Des chercheurs japonais qui ont étudié les perspectives d'utilisation du médicament contre la grippe sévère ont souligné qu'Avigan est contre-indiqué chez les femmes enceintes: le médicament a des effets tératogènes et embryotoxiques sur les animaux. D'autres problèmes possibles incluent une diminution de l'appétit, des nausées, des vomissements, une augmentation de la concentration d'acide urique dans le sang (hyperuricémie) et des dommages au foie.

Favipiravir et COVID-19

En mars 2020, Zhang Xinmin, directeur du Centre national pour le développement de la biotechnologie, qui fait partie du ministère chinois de la Santé, a déclaré que le favipiravir "a montré une bonne efficacité clinique contre la nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19)". Selon au moins une étude ouverte non randomisée, 35 patients chinois atteints d'une maladie à coronavirus qui ont reçu du favipiravir (l'étude n'a pas précisé quel médicament était en cause - l'Avigan original ou un médicament chinois avec le même ingrédient actif) se sont rétablis plus rapidement et ont souffert moins de complications que 45 patients traités par d'autres médicaments (lopinavir et ritonavir).

L'efficacité du médicament contre le COVID-19 est actuellement évaluée dans des essais cliniques au Japon. Le 9 avril, FUJIFILM a annoncé le début de la deuxième phase des essais cliniques d'Avigan, qui se déroulera aux États-Unis, et qui impliquera 50 patients atteints de la maladie à coronavirus. Selon certaines données étrangères, en avril-mai, le favipiravir a été testé dans 16 autres essais cliniques, mais il n'y a pas un seul essai clinique terminé qui montrerait que le favipiravir ou Avigan sont efficaces contre la maladie à coronavirus.

drogue russe

Tout médicament se compose d'une substance active et d'un agent de remplissage (forme posologique finie). Le médicament antiviral russe contient le même ingrédient actif que le médicament japonais, c'est-à-dire 200 milligrammes de favipiravir par comprimé. Comme dans une conversation avec "N + 1" souligné par le représentant du Fonds d'investissement direct russe Arseniy Palagin, le remplissage du médicament russe est le sien. Les instructions indiquent que les excipients comprennent la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique, le dioxyde de silicium colloïdal, le stéarate de magnésium et la povidone K-30. La période de protection par brevet de l'Avigan japonais d'origine a expiré en 2019, de sorte que le médicament peut être considéré comme un générique produit légalement.

Les essais cliniques russes sur l'avifavir ne sont pas encore terminés. Réalisé uniquement les premier et deuxième stades d'une étude randomisée multicentrique, confirme l'interlocuteur « N+1 » du RDIF. La première étape a impliqué 60 personnes - 20 d'entre elles ont été incluses dans le groupe témoin, qui a été traité avec des méthodes standard. Les données sur la composition par âge et la gravité de l'état des sujets n'ont pas été divulguées.

Voici ce que les développeurs eux-mêmes rapportent sur les résultats de ces tests:

• de nouveaux effets secondaires en plus de ceux que les Japonais ont enregistrés il y a de nombreuses années, ils n'ont pas révélé;
• après quatre jours de traitement, 65% des personnes du groupe expérimental ont été testées négatives pour le coronavirus (dans le groupe témoin, ces cas étaient d'environ 30%);
• après trois jours, 68% des personnes du groupe expérimental sont revenues à une température normale (dans le contrôle, cela s'est produit le sixième jour).

Le ministère de la Santé a approuvé le début de la troisième phase des essais d'Avifavir le 1er mai 2020. À cette étape, selon les données du site Internet du Registre national des médicaments, un total de 390 personnes devront participer. Les mêmes données montrent que le favipiravir est testé par deux autres sociétés russes: Drugs Technology (qui fait partie du groupe R-Pharm) et Promomed. Les deux sociétés ont commencé les tests fin mai.

Bien que les essais ne soient pas terminés et que seules des données partielles sur l'efficacité soient connues, le ministère de la Santé a autorisé l'enregistrement du médicament avant la date prévue - selon la procédure accélérée adoptée en vertu du décret gouvernemental RF du 3 avril 2020 n ° 441 Ce décret précise qu'« une réduction du volume des examens » est admissible « dans les conditions de la menace d'émergence et d'élimination d'une urgence ».

Le fabricant promet donc déjà d'apporter les premiers lots de comprimés aux hôpitaux d'ici la fin de la semaine prochaine.

Les instructions pour le médicament indiquent qu'il a été "préparé sur la base d'un nombre limité de données cliniques sur l'utilisation du médicament et qu'il sera complété au fur et à mesure que de nouvelles données seront disponibles". Cependant, des contre-indications ont déjà été identifiées. Comme dans le cas de l'Avigan japonais, il s'agit de planifier la grossesse, la grossesse et la période d'allaitement - le générique est également potentiellement tératogène. Les patients souffrant de goutte et d'hyperuricémie doivent utiliser le médicament avec prudence. En outre, la liste des contre-indications au médicament générique russe a été complétée par une hypersensibilité à la substance active, un âge jusqu'à 18 ans, une insuffisance hépatique et rénale sévère.

Le médicament ne sera pas livré aux pharmacies: selon les instructions, le médicament ne peut être utilisé que dans les hôpitaux.

Quelle est la ligne de fond

L'avifavir est un médicament générique du favipiravir, qui possède un mécanisme d'action distinct et fait actuellement l'objet d'essais cliniques en Russie et à l'étranger.

Les résultats des essais cliniques intermédiaires montrent que le médicament est prometteur: il a été possible de déterminer l'effet thérapeutique, à en juger par les déclarations des développeurs, sur les petits échantillons qu'ils ont réussi à tester. Mais jusqu'à ce que les essais cliniques soient terminés et que leurs résultats soient publiés dans des revues internationales à comité de lecture, nous ne pouvons pas être complètement sûrs qu'Avifavir aide vraiment contre la maladie à coronavirus. Le service de presse de ChemRar, développeur du médicament, n'a pas répondu aux questions de N+1 au moment de la publication de ce texte.

Maintenant, nous n'avons pas de médicaments qui agiraient de manière ciblée et efficace contre le virus SRAS - CoV - 2. Tous les candidats à ce titre sont désormais des substances connues avant l'émergence du nouveau coronavirus, qui dans les essais cliniques (qui viennent de commencer) ont systématiquement montré une sorte d'effet positif avec un certain nombre de limitations. Il y en a deux en ce moment.

Le premier est le Remdesivir, qui a fait la une en mai, un médicament qui, même avant l'épidémie de COVID-19, était destiné à traiter une autre infection à coronavirus, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Le régulateur américain a approuvé l'utilisation clinique du Remdesivir sans attendre la fin formelle des essais de médicaments - la présence d'un effet stable dans les données de recherche préliminaires a convaincu les responsables médicaux. Cette situation a été comparée à l'enregistrement précoce de l'AZT, le premier médicament anti-VIH.

Dans le même temps, le Remdesivir n'a jamais revendiqué le statut de « solution miracle »: les tests montrent que les personnes présentant des symptômes graves - qui ont besoin d'une ventilation artificielle des poumons, cela ne peut pas aider, et pour celles présentant des symptômes plus légers, cela réduit le temps de maladie de quatre jours. De nombreux autres effets - par exemple, la réduction de la mortalité de la maladie par rapport à d'autres médicaments - n'ont pas été démontrés avec une signification statistique dans ces essais. L'échantillon d'essais sur le Remdesivir, rapporté fin mai par le New England Journal of Medicine, était de 1 059 personnes.

Elena Verbitskaya Chef du département de statistiques biomédicales de l'Université de médecine d'État de Saint-Pétersbourg, du nom de l'académicien I. P. Pavlov.

60 sujets, c'est beaucoup ou peu ?

Le nombre de sujets requis pour tester l'efficacité du médicament est calculé à l'aide de formules spéciales qui prennent en compte de nombreuses variables: par exemple, les caractéristiques des indicateurs qui sont censés être pris en compte, leur diffusion, le niveau d'écart par rapport à la indicateurs du groupe témoin, qui seront considérés comme cliniquement significatifs.

Des indicateurs sont attribués qui seront pris en compte lors des tests. Le principal est, en règle générale, la mortalité. Dans le cas des infections respiratoires, des indicateurs intégraux sont utilisés, qui prennent en compte, par exemple, le nombre de jours avec fièvre, le temps passé en réanimation ou en réanimation, sous ventilation mécanique, et la toux. Tous sont convertis en points selon une certaine formule, puis les points du groupe expérimental sont comparés aux points du groupe témoin.

Pour certaines recherches, 20 sujets suffiront. Pour certains, 2 000 ne suffisent pas.

Des essais pilotes en petits groupes peuvent être menés avant les essais cliniques. Il n'est pas rare qu'un effet trouvé sur un groupe de plusieurs dizaines de personnes « s'érode » par la suite dans de grands groupes.

Le favipiravir, comme le Remdesivir, n'a pas été développé à l'origine comme un remède spécifiquement contre le nouveau coronavirus. Il y a de nombreuses années, le médicament - à tel point que son brevet a déjà expiré - a été adapté au traitement de la grippe (virus strictement nouveaux, pas de maladies saisonnières) et testé contre les virus Ebola et Zika.

Oui, les chercheurs russes semblent avoir réussi à saisir l'effet de son utilisation dans le traitement du COVID-19 - mais jusqu'à présent sur un petit échantillon de 60 personnes, il n'y a pas d'informations détaillées sur les méthodes de sélection et de composition dont.

Nous semblons donc avoir des pilules. Et pour s'assurer qu'il s'agit bien d'un médicament, il faudra patienter encore un peu.

Coronavirus. Nombre d'infectés:

243 093 598

dans le monde

8 131 164

en Russie Voir la carte